在我們的印象中，病毒往往是引發疾病，甚至癌癥的感染源，易變異，治療方法有限，令人談之色變。但有一類病毒自從它被發現后，就一直被科學家視為有望治療細菌感染的藥物，那就是噬菌體。
科學家們對噬菌體的研究和改造，甚至早于當前已經普遍使用的抗生素。雖然進展緩慢，但噬菌體療法正逐漸體現出抗生素所不具備的優勢。它們可以在腸炎敗血癥、身體不同部位感染等疾病中發揮作用。
噬菌體顧名思義，就是一類以細菌為宿主的病毒。噬菌體能感染細菌，并在其中復制繁殖，有時還會直接造成細菌的裂解，釋放出來的噬菌體再去尋找下一位宿主。有細菌的地方就有噬菌體，而我們人體內也不例外。在我們的皮膚腸道等部位的菌群中，寄生著高達幾十億的噬菌體。噬菌體感染細菌有一大特點，就是有選擇性，一種噬菌體只能感染一類細菌。如果噬菌體的微絲蛋白剛好能跟細菌表面的蛋白質或脂多糖配上對，就好像鑰匙插到鎖眼里，細菌的大門才會向噬菌體敞開。正是由于噬菌體對細菌的感染存在這一特點，使它具備了抗生素所沒有的優勢，就是殺菌時有針對性。
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目前常用的抗生素，如青霉素頭孢菌素、四環素等，吃下去都會殺死一大片細菌。每次感染我們的病原菌可能只有一兩種，比如金黃色葡萄球菌等，但抗生素的無差別攻擊，也會消滅我們自身的腸道菌群，真正做到“殺敵一千，自損八百”。另一個棘手的問題是，耐藥性病原菌越來越多，抗生素對他們來說完全不起作用，因為他們正是逃脫了抗生素的幸存者。經過抗生素的篩選，不耐藥的都死了，耐藥的反而逐漸發展壯大。有些病原菌甚至能夠逃避多種抗生素的打擊，而我們對這些多重耐藥菌束手無策，只能依靠自身免疫系統去抵抗。
棒狀細菌上的多重噬菌體，配圖來自圖蟲網
噬菌體治療是否已經有成功的臨床案例呢？在美國，一位68歲的病人胰臟附近出現了多重耐藥的鮑曼不動桿菌感染，在多種抗生素聯合作用無效的情況下，病人陷入昏迷，甚至有死亡的風險。為其治療的加州大學圣地亞哥分校提出了使用噬菌體療法的申請，并獲得FDA的批準，最終病人接受了包含9種噬菌體的治療，使得細菌感染得到控制，各項生理指標逐漸改善。經過11周的連續治療，245天的留院觀察，病人痊愈并回家重返工作。
另外一項剛剛發表的研究顯示，由5種噬菌體混合的雞尾酒療法，可以抑制肺炎病人體內多重耐藥的肺炎克雷伯菌的繁殖，從而治愈了由其引發的肺炎。
既然噬菌體治療能夠救命，為什么還沒有在臨床上大規模開展使用呢？噬菌體療法主要存在兩大局限性。第一，噬菌體療法的標準化比較困難，噬菌體療法往往不是使用一種噬菌體，而是幾種噬菌體的組合。對于不同的感染要設計不同的組合，并進行優化，組合中的噬菌體菌株選錯了就不起作用，而選多了又是一種浪費，因此研發的成本比較高，標準化更加困難。
第二，噬菌體治療也存在耐藥性的問題，既然細菌能逃避抗生素的清除，也必然存在能夠抗噬菌體的細菌。在治療病人的一些案例中，科學家們已經檢測到能夠逃逸噬菌體入侵的細菌，它們通過改變自身細胞表面蛋白的結構，避免細菌體與之結合，有些細菌還能表達破壞噬菌體基因組的酶，實現自我防御。雖然細菌想逃，但噬菌體也不會坐以待斃，畢竟沒了宿主自己是生存不下去的。
細菌表面的受體蛋白結構會變，噬菌體尾部的蛋白纖維，也就是用來與細菌結合的部位就跟著變，二者呈現了你追我趕的共進化。另外還有一些噬菌體攜帶甲基轉移酶，可以保護自身基因組不被宿主細菌破壞。噬菌體的這些特性和它快速進化的能力，讓科學家們始終對噬菌體療法充滿希望，利用他們自身的特性，加上基因編輯技術等手段，或許會開發出更穩定、更有效的噬菌體治療藥物。盡管前路仍然困難重重，但面對超級耐藥菌的威脅，人類可能真的要求助于噬菌體這種最小的微生物，并為噬菌體療法的研發，投入更多的時間和成本。
本文為科普中國·星空計劃扶持作品
作者：趙蓓
審核：陶寧（中科院生物物理研究所副研究員）
出品：中國科協科普部
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