4月20日是世界高尿酸/痛風日，痛風如何才能不再痛又成為廣受關注的話題。痛風是一種現代臨床中常見的代謝性疾病，主要癥狀是由單鈉尿酸鹽晶體沉積所致的相關性炎癥，高尿酸血癥是其重要病理生理基礎。根據《2018版歐洲抗風濕病聯盟痛風診斷循證專家建議更新》，臨床一般將痛風病程分為四期，即高尿酸血癥期、單鈉尿酸鹽晶體沉積期、發作及發作間期和痛風關節炎期。痛風還經常與多種疾病如慢性腎病，高血壓、糖尿病，肥胖癥和多種心血管疾病相關聯。重癥痛風病人可能出現關節殘疾和腎功能不全，嚴重影響患者的生活質量和生命健康。當一旦發展至痛風關節炎期，除了經常會發生炎性癥狀之外，還會逐漸形成頑固的痛風石或臟器結石，甚至造成骨破壞及臟器衰竭進而危及生命。
據統計，2019年全球高尿酸血癥及痛風患者人數約為8.8億，預計到2030年全球高尿酸血癥及痛風患者人數將達到約為14.2億。而在中國， 2019年高尿酸血癥及痛風患者人數約為1.6億，可以說，每 10 個人里有 1 個人飽受痛風困擾，預計到2030年中國高尿酸血癥及痛風患者人數將達到約2.4億。我國現存患病人數幾乎為20年前的20倍以上，并且其中18-35歲的年輕患者在調查中占比一半以上?？傮w而言，痛風及高尿酸血癥在我國呈現明顯高爆發、普遍化及年輕化趨勢。
據弗若斯特沙利文分析，預計到2030年的全球及中國市場將分別達到77億美元和108億元人民幣。可以預見，在未來幾十年，高尿酸血癥及痛風的治療將存在巨大的市場需求。
目前，痛風仍無法完全治愈，其治療包括急性發作期治療和長期治療。其中急性發作期治療以控制炎癥和消除疼痛為主要目的，常用藥物為止痛藥、皮質激素和秋水仙堿，但此類藥物并不能從根本上降低血尿酸水平。
持續控制血尿酸水平是治療痛風的關鍵。根據血尿酸在人體內的生成及代謝平衡機理，目前治療高尿酸血癥的藥物主要分為三類：(1)抑制尿酸生成的黃嘌呤氧化酶抑制劑，代表藥物為別嘌醇和非布司他;(2)分解尿酸的尿酸氧化酶類似物，如聚乙二醇重組尿酸酶;(3)抑制尿酸重吸收的尿酸鹽轉運蛋白1(URAT1)抑制劑，代表藥物為苯溴馬隆、雷西納德、丙磺舒和Dotinurad。本文將對三類藥物逐一分析。
1.黃嘌呤氧化酶抑制劑(OXi)
黃嘌呤氧化酶抑制劑是針對慢性痛風的一線治療藥物，但單用黃嘌呤氧化酶抑制劑治療高尿酸血癥大約有40%-60%的患者血清尿酸濃度不能控制到理想水平(小于360 μM)。
目前用于臨床的主要有別嘌呤醇和非布司他。別嘌呤醇是于1966年經美國FDA批準用于治療高尿酸血癥/痛風的經典藥物。但患者在使用別嘌呤醇治療后的幾個月中可能會發生超敏反應綜合征，已經確定的幾種導致ASH出現的危險因素包括“用藥起始量過高、等位基因HLA-B*5801的存在、腎功能損害和利尿劑的同時使用”等，因此在用藥過程中要盡量規避這些風險因素。奧昔嘌醇是別嘌呤的活性代謝產物，作用原理和別嘌呤醇相同，可用于別嘌呤醇治療不佳的患者。
非布司他由日本帝人制藥研發，于2004年在日本申請上市，隨后在歐洲和美國上市。與別嘌呤醇相比，非布司他主要通過肝臟代謝，可以有效降低腎依賴性。但是近年來發現，在心血管疾病患者中使用非布司他會增加致命風險。一項針對6190名痛風和心血管疾病患者所進行的非布司他和別嘌呤醇有關心血管安全性的大型對照試驗指出：非布司他可增加心血管死亡風險和全因死亡率。因此，非布司他不適合作為心血管疾病患者降低尿酸鹽的一線治療方法，FDA根據這些結果于2019發布了非布司他的黑框警告，并且將非布司他的批準使用限于對別嘌呤醇治療無效或有嚴重不良反應患者。
2.尿酸氧化酶
尿酸氧化酶存在于鳥類、小型動物及部分靈長類動物體內，能夠直接將體內的尿酸氧化分解成尿囊素隨尿液排出體外，而人體內缺乏此酶，所以重組尿酸氧化酶能治療高尿酸血癥，但此類藥物在人體內易產生抗體，致使療效降低。
普瑞凱希(Pegloticase)是一種聚乙二醇化重組尿酸酶，由杜克大學研制、Crealta公司開發，2010年在美國上市，隨后在歐洲上市。與其他生物療法一樣，該藥物容易引起痛風發作以及過敏反應，美國FDA在說明書中也給予了過敏反應黑框警告。
3.尿酸轉運蛋白1(URAT1)抑制劑
URAT1主要存在于腎臟近曲小管上皮細胞，負責90%以上的腎小球濾過尿酸的重吸收入血。而尿酸排泄障礙存在于大約90%的高尿酸血癥患者中，因此抑制URAT1的功能、促進尿酸在尿中的排泄，在高尿酸血癥/痛風的治療中占有十分重要的地位。此類藥物主要包括苯溴馬隆、雷西納德、丙磺舒等。
表1 URAT1代表性藥物情況
丙磺舒是一種磺酰胺類化合物，可抑制酸性物質在腎小管遠端的跨膜轉運，使尿酸的重吸收受阻，從而降低血尿酸水平并減少急性痛風的爆發。丙磺舒于1951年在美國獲得了上市許可，目前仍用于預防、治療高尿酸血癥/痛風，但其使用劑量大、療效極差，且與許多常用藥物存在嚴重相互作用。同時會造成包括頭痛、胃腸不適、過敏反應和痛風的一過性惡化等不良反應，因此也未被我國2019《醫保藥品目錄》收錄。
苯溴馬隆是URAT1抑制劑里的“老藥”，但是也存在肝毒性較大的弊端。因而苯溴馬隆在美國沒有獲得上市許可，僅在歐洲和亞洲獲批使用。2003年后，出于對肝損害風險的持續擔憂，苯溴馬隆更是從一些國家陸續撤市。
雷西納德是FDA于2015年批準的一種新型的URAT1和OAT4抑制劑。由于其有限的療效及強烈腎臟毒性，FDA要求雷西納德不作為單藥治療使用，僅在單純使用黃嘌呤氧化酶抑制劑(OXi)未能充分控制癥狀或達到目標尿酸水平時，以200 mg與黃嘌呤氧化酶抑制劑(OXi)聯合使用治療高尿酸血癥。經FDA黑框警示：雷西納德可能引發急性腎衰竭。同時，心血管毒性造成的不良反應也是其III期臨床中主要發生的不良事件。雷西納德本身存在的種種缺陷導致其銷售遇冷，現已不在美國銷售。
4.激增的臨床需求與亟待填補的臨床空缺
據公開資料，2018年全球痛風藥市場156.5億，預計2025年可到361.5億，年復合增長率12.0%。2020年我國城市公立醫院痛風藥品銷售額為19.1億元，同比增長了1.1%，十三五期間年均復合增長率為38.4%;此外，我國城市零售藥店抗痛風藥物銷售額為8.3億元，同比上年增長了15.5%，十三五期間年均復合增長率為30.2%，抗痛風藥物領域具有高增長率的顯著特點。具體而言，2020年，國內城市公立醫院單品產品的市場份額占比分別為：非布司他以78.21%的市場份額遙遙領先，苯溴馬隆占15.91%、別嘌醇占4.72%、秋水仙堿占1.16%的份額。但上述占據全部市場的高尿酸血癥/痛風藥物仍普遍在療效或安全性方面具有各自明顯的劣勢，相關臨床治療領域亟需兼顧安全性及療效的新藥物填補空缺。
更值得關注的是，在高尿酸血癥/痛風已成為我國僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病的當下，截止目前，中國還沒有一個自主創新的痛風靶向治療藥物上市。激增的患者數量對應著日漸增長的臨床需求，開發新型安全有效、技術壁壘高的抗痛風創新藥刻不容緩。
因此近年來，痛風藥物的研發逐漸成為國內藥物研發的前沿熱點，市場競爭激烈。目前國內已有多款在研痛風藥物，這些在研藥物主要為URAT1抑制劑。
表2 臨床進度領先的中國原創URAT1抑制劑
恒瑞醫藥的SHR4640和海創藥業即將進入臨床三期的HP501是其中當前進度靠前的國產URAT1抑制劑。
據此前報道，2019年7月恒瑞的SHR4640片進入了III期臨床，目前尚未查到新進展公布。
海創藥業于4月12日登陸科創板，據其招股書最新信息，在體外活性測試中HP501顯示對尿酸轉運體的抑制作用優于陽性對照藥物。在制劑上，海創獨辟蹊徑采取了緩釋片劑。這樣藥物在體內持續釋放。一方面可以降低藥物峰濃度(Cmax)，避免藥物峰濃度所致的腎損害的不良反應發生風險，另一方面能保證藥物在體內能長時間地維持有效血藥濃度，藥物作用持久。用藥頻率實現每天1次，提高了患者的依從性。
臨床前數據表明HP501與國外同類產品活性相當并具有更好的藥代動力學和毒理學特征。臨床前試驗研究表明 HP501 在大鼠、犬、猴等動物種屬體內藥代動力學性質良好。在大鼠和食蟹猴長期毒性GLP 實驗中HP501未發現明顯毒副作用。HP501已完成 II 期臨床試驗，初步結果表明，HP501 比已上市藥物有效性更佳，且未發現肝腎毒副作用，目前正在啟動 III 期注冊性臨床試驗。
中國原創的URAT1抑制劑正在沖刺Best-in-class的痛風新藥，期待在不久的將來，以“中國的力量”讓痛風不再痛!
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